Iniciou sua carreira no Mirassol, clube da primeira divisão do campeonato Paulista. Posteriormente, teve passagem pelo FC Tokyo e Oita Trinita, ambos do Japão. Regressou ao Brasil para disputar o Campeonato Brasileiro da primeira divisão pelo São Caetano, onde se destacou e foi, no final de 2004, contratado pelo grupo investidor MSI, que na época gerenciava o departamento de futebol do Sport Club Corinthians Paulista, clube em sagrou-se campeão brasileiro no ano seguinte.

Marcelo Mattos foi a contratação mais barata do Corinthians para a temporada de 2005, porém criou uma forte identificação com o torcedor corintiano pela liderança, raça e bom futebol apresentados dentro de campo.

Rapidamente tornou-se titular absoluto e homem de confiança de todos os treinadores que passaram pela equipe durante o ano, sendo, inclusive, capitão da time por algum tempo.

Ao término do Campeonato Brasileiro de 2005, Marcelo, além de sair com a faixa de Campeão, conquistou também dois titulos de melhor primeiro volante do Brasil, nas eleições feitas pela tradicional Revista Placar - popular Bola de Prata - e pela Confederação Brasileira de Futebol (CBF).

Iniciou a temporada de 2006 pelo mesmo clube, cujo principal objetivo do ano era vencer a inédita Taça Libertadores da América. Foi um dos principais jogadores do Corinthians na recuperação do time no campeonato brasileiro de 2006.

Em 2007 vinha sendo o artilheiro da equipe no Campeonato Paulista e no Brasileiro, em julho do mesmo ano acertou sua transferência para o Panathinaikos da Grécia. Já fez mais de 89 gols. O jogador retorna ao Corinthians por empréstimo até o final do primeiro semestre de 2010. Sendo pouco utilizado por Mano Menezes, no dia 13 de julho de 2010, foi dispensado, do Corinthians.