Tratado com uma joia das categorias de base do futebol Uruguaio, Lodeiro foi revelado pelo Nacional, com apenas 18 anos, em 2007. Na temporada de 2009 o futebol do meia ganhou muito destaque, foi eleito o melhor jogador do Sul-Americano e da Copa do Mundo sub-20, além de ser considerado o melhor jogador atuando no Uruguai. Com a conquista de campeonatos nacionais e a boa campanha na Libertadores foi convocado par a seleção principal que disputou a Copa do Mundo de 2010.

O futuro promissor do meia chamou a atenção do futebol europeu, que mesmo com o interesse de Barcelona e Liverpool, se transferiu para o Ajax. O clube holandes entrou forte na disputa pelo jogador por indicação de seu compatriota Luís Suarez. Com muitas lesões, o meia decidiu não renovar o seu contrato e retornar ao futebol Sul-Americano.

Lodeiro se transferiu para o Botafogo em julho de 2012, juntamente com a estrela internacional: Seedorf. Após duas boas temporadas no clube carioca se transferiu para o Timão. Nas vésperas da Copa do Mundo de 2014, onde defendeu a seleção uruguaia, assinou com o Corinthians um contrato de quatro anos.

Recebeu poucas oportunidades no Parque São Jorge, mesmo com grandes expectativas sobre seu futuro com a camisa corintiana. Deixou o Corinthians em 2015, quando seguiu para o argentino Boca Junior. Atualmente, defende as cores do Seattle Sounders, nos Estados Unidos, além de atuar na seleção uruguaia.