Guilherme Arana foi formado nas categorias de base do Corinthians. Após ser um dos destaques do time vice campeão da Copa São Paulo de Futebol Junior foi promovido pelo técnico Mano Menezes aos profissionais. Chegando aos profissionais com apenas 16 anos, o lateral esquerdo dizia se espelhar no titular Fabio Santos.

Em 2015, o jogador foi emprestado para o Atlético-PR, mas retornou para o Corinthians a pedido de Tite, justamente por conta da saída de Fábio Santos para o Cruz Azul. Seu primeiro gol como profissional foi contra o Palmeiras, com apenas 18 anos.

Na temporada de 2017, sob o comando do técnico Fábio Carille, ganhou destaque e seguiu como titular absoluto na posição, até se transferir ao Sevilla da Espanha.

No primeiro ano em solo europeu, Arana não conseguiu se adaptar muito bem e atuou em apenas três partidas. A partir da temporada 2018/19, no entanto, o jogador ganhou mais rodagem e chegou até mesmo a ser titular da equipe em alguns jogos.

No início de 2019, ainda, chegou a ser especulado com frequência no Corinthians, com uma negociação avançada em andamento. Os altos custos da contratação e a divergência na forma de pagamento, no entanto, bloquearam a volta do jogador ao Parque São Jorge.